La expresión no controlada de un gen promueve la aparición de linfomas

Una publicación de la revista Nature Communications anuncia una investigación realizada gracias a la colaboración entre el CSIC y el Sylvester Comprehensive Cancer Center de la Universidad de Miami, en EE.UU., que ha podido demostrar la relación que hay entre el gen HGAL y la formación de tumores linfoides o linfomas, un tipo de cáncer que afecta a células linfocitarias y que suponen el 90% de los tumores linfoides y el 4% de cánceres diagnosticados cada año.

Estos resultados podrían suponer un gran paso en el conocimiento e implicación del gen HGAL, cuya expresión descontrolada promueve una proliferación masiva de los linfocitos B (hiperplasia linfoide) y la acumulación de proteínas que forman placas amiloideas tanto en tejidos como órganos, un síntoma que recuerda en cierta forma a enfermedades neurodegenerativas tales como el Alzheimer y el “mal de las vacas locas”.

Según palabras de Isidro Sánchez-García, investigador en el Instituto de Investigación Molecular y Celular del Cáncer, “El esclarecimiento de los mecanismos moleculares que dan lugar al desarrollo de tumores sigue siendo un enorme desafío para la ciencia básica, pero también representa un paso esencial para el desarrollo de nuevos fármacos”


Papel de HGAL en la señalización mediada por el receptor de linfocitos B y enfoques terapéuticos

A pesar de que su función no es conocida, sí se sabe que el gen HGAL (proveniente de Human Germinal Centre-Associated Lymphoma) se expresa específicamente en linfocitos B provenientes del centro germinal de órganos linfoides secundarios como los ganglios linfáticos y bazo, o en linfomas de linfocitos B que también provienen del centro germinal. La proteína que se codifica posee una serie de secuencias ricas en el aminoácido tirosina que se denominan secuencias ITAM (proveniente de modified immunoreceptor tyrosine-based activation motif), y se encuentran en otros muchos elementos proteicos. En este caso, estas secuencias están ligeramente modificadas, y se ha visto que éstas se encuentran implicadas en la transducción de señales a través de la activación del receptor de los linfocitos B (BCR) que es, en realidad, un anticuerpo de membrana.

La señalización del BCR se inicia a consecuencia de la unión no covalente entre este receptor y un antígeno específico, lo que induce la agregación del BCR y la fosforilación, mediada por quinasas de la familia Src (como Lyn), de tirosinas de unos motivos ITAM que presentan las moléculas Ig-α and Ig-β que también participan en la ruta de señalización. Esta fosforilación permite que se creen sitios para que interaccione otra quinasa (Syk) que también será fosforilada; en último término, esta cascada de reacciones hará que se activen moléculas de señalización que involucrarán al BCR en múltiples rutas de transducción de señales. En consecuencia, es la quinasa Syk quien tiene un papel clave en la señalización por medio del BCR; el bloqueo de su actividad catalítica conduciría a la disrupción del desarrollo del linfocito B.

Señalización intracelular mediada por el BCR. Fuente: Science Direct

Para investigar esta hipótesis y demostrarla in vivo, se generaron ratones transgénicos positivos para el gen HGAL, ya que la versión murina de este gen (M17) no tiene relevancia en estos experimentos.

Se ha visto que, en condiciones in vitro, HGAL intensifica la señalización del BCR al unirse directamente a la quinasa Syk provocando que su actividad se vea aumentada. Ello hace que se estimule en mayor grado al BCR y, por tanto, la cascada de señales intracelulares genere una respuesta más intensa y persistente conduciendo, finalmente, a una proliferación masiva de los linfocitos B que da pie a la aparición de linfomas, hipergammaglobulinemia y amiloidosis en dichos ratones transgénicos.

Visto el éxito de estos experimentos in vivo, Sánchez-García sugiere un posible tratamiento de estos linfomas mediante el uso de inhibidores de la quinasa Syk, a la vez que destaca las ventajas de la utilización de modelos de ratón a la hora de encontrar aquellos genes que podrían interaccionar con HGAL en el desarrollo de estos tumores.

 

Fuentes bibliográficas:

Notas de prensa:

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