Antibacterianos I: Una nueva esperanza

En esta primera parte vamos a dar un paseo por la historia de los descubrimientos que nos han permitido ganar la batalla a los temidos patógenos.

Desde que el hombre es hombre, ha tenido que hacer frente a unas criaturas ancestrales, invisibles a sus ojos y mortíferas. Las bacterias patógenas han sido durante gran parte de nuestra existencia la mayor amenaza para la salud humana.

En la lucha “cuerpo a cuerpo”, las bacterias emplean auténticos venenos (toxinas) contra las células eucariotas, armaduras (cápsulas) para evitar la fagocitosis e incluso mimetizarse, cual caballo de Troya, para tomar posesión de una célula y eludir ser digerida. Por su parte, nuestro organismo dispone de células que reconocen y destruyen a las bacterias, anticuerpos contra ellas y sus toxinas, e incluso un ariete (el sistema complemento) para romper las membranas de células infectadas o de las propias bacterias.

Sin embargo, nuestro arma más importante como ser racional es la mente, gestando constantemente ideas: las prácticas higiénicas y de esterilización que eliminan de nuestro entorno amenazas muy comunes hasta hace dos siglos, el descubrimiento de las vacunas y el de los agentes antimicrobianos, o, en tiempos más recientes, métodos de detección de contaminación bacteriana en alimentos mediante PCR.

Sitios de acción

Antimicrobianos sintéticos.

Principios del siglo XX, el inmunólogo y Premio Nobel de Fisiología o Medicina, Paul Ehrlich busca el agente terapéutico ideal: la bala mágica, un compuesto con toxicidad selectiva capaz de inhibir o matar microorganismos patógenos sin perjudicar al hospedador.

Para ello su laboratorio prueba multitud de compuestos orgánicos, de forma similar a la industria farmacéutica actual. Trabajando con derivados orgánicos arsenicales, en 1909, su colaborador Sachahiro Hata descubre el Salvarsán 606 como útil para el tratamiento de la sífilis.

Salvarsán                                                                                  Ehrlich y Hata

En 1930 un equipo de investigadores de los laboratorios Bayer, liderado por Gerhard Domagk, descubrió el potencial terapéutico de las sulfamidas. Esta familia de antimicrobianos detiene la síntesis de folato, con lo que la bacteria carece de un importante metabolito para obtener timina monofosfato, necesaria para la síntesis de ADN. El descubrimiento le valió a Domagk el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1939, y salvó la vida de muchas personas con infecciones por Streptococcus y Staphylococcus.

SulfamidaDomagk

En el año 1952 se descubrió la acción antimicrobiana de la isoniazida frente a Mycobacterium, teniendo un gran éxito en la lucha contra la tuberculosis, debido a que es barata (ninguna empresa se pudo hacer con su patente) y muy eficaz. Actúa inhibiendo la síntesis de ácido micólico, un compuesto característico de la pared celular de las micobacterias.

Isoniazida

Ácido nalidíxico

En 1962, George Lesher y colaboradores descubrieron las quinolonas y su utilidad en el tratamiento de amplio espectro de infecciones bacterianas. Son derivados del ácido nalidíxico que interaccionan específicamente con la girasa de ADN bacteriana, impidiendo que se produzca el superenrollamiento del ADN necesario para su empaquetamiento en la bacteria.

Antibióticos

Los antibióticos son agentes antimicrobianos producidos por microorganismos (bacterias y hongos) como metabolitos secundarios durante la fase estacionaria de crecimiento. Se conocen miles de antibióticos, pero menos del 1% tienen aplicación en medicina, debido a su toxicidad o a la dificultad de captación por parte de los hospedadores. Para potenciar su eficacia, los antibióticos naturales pueden modificarse (vía química o enzimática) dando como resultado antibióticos semisintéticos.

A finales del siglo XIX prestigiosos científicos observaron el fenómeno de inhibición del crecimiento de cultivos de bacterias contaminados con mohos del género Penicillium (Tyndall, Pasteur), y algunos incluso observaron la inhibición en tejido humano (Lister). Sin embargo, el ejemplo más destacado es la recuperación de conejillos de indias de fiebre tifoidea tras ser tratados con el moho por Ernest Duchesne (pero nadie le hizo caso pues era un simple estudiante).

Fleming

PenicilliumPenicilina

En 1928, Alexander Fleming, investigando con Staphylococcus se encontró con un cultivo contaminado por Penicillium, que había acabado con las bacterias. Tras numerosos experimentos observó que actuaba contra bacterias grampositivas e intentó aislar la sustancia antibacteriana a la que llamó penicilina. No logró obtener el compuesto en grandes cantidades, y en sus ensayos clínicos principalmente se usó la penicilina como antibiótico superficial, lo que redujo el éxito e hizo que el propio Fleming desistiese en el esfuerzo.

Sin embargo, en 1939, un equipo de bioquímicos que incluía a Florey, Chain y Heatley consiguió purificar la penicilina, concentrarla, transformarla para obtener un compuesto más estable y producirla en cantidades industriales.

Florey

HeatleyChain La penicilina inhibe unas enzimas llamadas transpeptidasas que catalizan la unión entre péptidos de la pared bacteriana, con lo que ésta, que en condiciones normales forma una estructura similar a una red, queda debilitada y acaba degradándose, dejando a la bacteria expuesta a fenómenos de ósmosis que ocasionan su lisis. Este mecanismo de acción da nombre a la familia más importante de antibióticos, los beta-lactámicos, que incluyen las penicilinas y las cefalosporinas (producidas por hongos del género Cephalosporium).

Cefalosporina

Los antibióticos que inhiben la síntesis protéica, sintetizados por bacterias del género Streptomyces pertenecen a tres grupos descubiertos en los años 40:

Los aminoglicósidos: aislados en el laboratorio de Waksman por Albert Schatz en 1942, se unen a la subunidad menor del ribosoma bacteriano.

Los macrólidos, a los que pertenece la eritromicina, aislada en 1949 por McGuire y colaboradores. Los macrólidos se unen al sitio peptidil de la subunidad mayor del ribosoma bacteriano.

Las tetraciclinas, antibióticos de amplio espectro (inhiben bacterias gram positivas, gram negativas e intracelulares) descubiertos en 1945 por Duggar. Se unen a la subunidad menor del ribosoma.

estreptomicina

tetraciclinaEritromicina

No obstante, las bacterias patógenas siguen con nosotros, y por ello mismo, continuaremos más adelante con este repaso por la historia de los antibacterianos, ¡no os la perdáis!

Bibliografía:

  • Roberta J. Worthington, Christian Melander “Combination approaches to combat multidrug-resistant bacteria” Trends in Biotechnology. Special Issue: Celebrating 30 years of Biotechnology Marzo 2013
  • Michael Madigan, John Martinko, Paul Dunlap, David Clark “Brock: Biología de los microorganismos” 12ª edición

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